Hoàng Dược Sư không xuất hiện nhiều trong Thần điêu hiệp lữ. Trong phần này, ông nhận Trình Anh làm đệ tử và truyền thụ Lạc Anh Kiếm Pháp cho Trình Anh. Dù chấp nhận Quách Tĩnh làm rể, ông lại rất khó ưa vợ chồng Quách Tĩnh-Hoàng Dung và luôn muốn tránh mặt họ. Sau đó, ông gặp Dương Quá và dạy chàng Ngọc tiêu kiếm pháp và Đạn chỉ thần công, nhờ yêu quý tính cách quái dị của Dương Quá. Tiếp đó lại giúp Dương Quá đánh đuổi Lý Mạc Sầu. Sau cùng hợp sức với Quách Tĩnh, Hoàng Dung đánh lui quân Mông Cổ tại thành Tương Dương.

Cuối truyện, trong lần Hoa Sơn luận kiếm thứ ba, Hoàng Dược Sư vẫn được xếp vào Thiên Hạ Ngũ Tuyệt tiếp tục đứng phía đông, mang danh Đông Tà, bên cạnh Trung Ngoan Đồng Châu Bá Thông, Bắc Hiệp Quách Tĩnh, Tây Cuồng Dương Quá và Nam Tăng Nhất Đăng đại sư (vốn là Nam Đế Đoàn Trí Hưng năm xưa).Cảm khái ông, nhà thơ dịch giả Nguyễn Tôn Nhan viết:

Ðộc tôn duy ngã, chốn Ðào Hoa chơi